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Découverte prometteuse contre l’atrophie musculaire d’origine génétique


le 15 mars 2010

Des scientifiques de l’Institut de recherche de l’Hôpital d’Ottawa (IRHO) et de l’Université d’Ottawa ont découvert une nouvelle approche prometteuse pour mettre au point des médicaments capables de traiter l’amyotrophie spinale, la principale cause héréditaire de décès chez les nourrissons et les enfants en bas âge. Le Dr Rashmi Kothary et la doctorante Melissa Bowerman ont découvert qu’une enzyme appelée RhoA est hyperactive dans un modèle murin de la maladie et qu’en bloquant cette enzyme, on peut grandement améliorer l’espérance de vie. L’étude a été publiée dans la revue Human Molecular Genetics.

Au départ, l’objectif de l’étude était de comprendre les voies moléculaires associées à l’amyotrophie spinale. Les scientifiques savent depuis bien des années que des mutations héréditaires dans un gène appelé neurone moteur de survie 1 (SMN1) sont à l’origine de la maladie. Ces mutations font perdre aux cellules nerveuses leur capacité de contrôler les muscles, mais les chercheurs ne savent pas encore pourquoi. Il y a plusieurs années, l’équipe du Dr Kothary a mis au point un modèle d’amyotrophie spinale en utilisant en laboratoire des cellules semblables aux cellules nerveuses. Le modèle a montré que la structure interne responsable de la forme des cellules était déficiente et que les enzymes appelées à maintenir cette structure, notamment la RhoA, étaient mal régulées.

Dans le cadre de l’étude actuelle, l’équipe du Dr Kothary a examiné un composé appelé Y-27632, qui bloque la voie de la RhoA. Ce composé a été conçu par d’autres chercheurs il y a plus de 20 ans. Il est beaucoup utilisé dans les études en laboratoire, même s’il n’a jamais fait l’objet d’essais humains. Les souris atteintes d’une version d’amyotrophie spinale ont reçu soit une forte dose de Y-27632, soit une faible dose de ce composé, soit un placebo. Les souris qui ont reçu une forte dose ont vécu beaucoup plus longtemps que les autres – jusqu’à l’âge adulte en fait. Les autres souris ont vécu seulement environ quatre semaines. Même si le composé Y-27632 ne redonne pas l’espérance de vie initiale et ne corrige pas les problèmes nerveux associés à la maladie, il a produit la plus forte amélioration de l’espérance de vie jamais obtenue pour ce modèle d’amyotrophie.

« Notre étude est importante parce qu’elle ouvre une nouvelle voie prometteuse pour la recherche sur une maladie génétique dévastatrice, explique le Dr Kothary. Jusqu’à maintenant, les chercheurs se sont principalement employés à remplacer le gène défectueux ou les cellules nerveuses perdues. Notre étude montre qu’il peut aussi être judicieux de cibler les problèmes biologiques dans les cellules nerveuses. J’aimerais cependant souligner qu’il ne s’agit que d’une toute première étude, qui porte d’ailleurs sur un modèle expérimental d’amyotrophie spinale. Il faudra beaucoup approfondir les recherches afin de déterminer si ce composé ou un composé similaire pourrait servir dans des essais humains. Et même si c’est le cas, je suis d’avis que la meilleure façon de s’attaquer à l’amyotrophie spinale est de miser sur la combinaison de différentes stratégies, notamment l’exercice, la nutrition et possiblement des médicaments et des traitements cellulaires et géniques. »

« Cette découverte par le Dr Kothary et son équipe est très prometteuse. Cependant, le Dr Kothary reconnaît pleinement que les résultats de sa recherche doivent être reproduits par d’autres chercheurs, et ce, au moyen d’un médicament approuvé par la FDA similaire à celui qu’il a utilisé. Des essais cliniques sur des humains atteints d’amyotrophie spinale pourront alors être envisagés, a déclaré le Dr Rod McInnes, directeur scientifique de l'Institut de génétique des Instituts de recherche en santé du Canada. À tout le moins, les excellents résultats de cette recherche démontrent que grâce à de nouveaux médicaments, ou à une utilisation novatrice de médicaments approuvés, il serait possible de traiter des troubles génétiques dévastateurs, même ceux qui touchent le système nerveux. »

L’amyotrophie spinale touche environ une naissance sur 10 000. Plus de 25 000 personnes vivent actuellement avec cette maladie au Canada et aux États-Unis. Les formes graves causent la paralysie et la mort pendant les premières années de vie. D’autres formes permettent aux personnes d’atteindre l’âge adulte avec des incapacités moins sérieuses.

Le Dr Kothary est scientifique principal à l’IRHO et professeur à la Faculté de médecine de l’Université d’Ottawa. Il est également titulaire de la chaire universitaire de recherche en santé sur les troubles neuromusculaires. Cette recherche a bénéficié du soutien financier des Instituts de recherche en santé du Canada et de l’Association canadienne de la dystrophie musculaire.

Référence : Rho-Kinase Inactivation Prolongs Survival of an Intermediate SMA Mouse Model. Bowerman M, Beauvais A, Anderson CL, Kothary R. Hum Mol Genet. Publication électronique, 16 février 2010, http://hmg.oxfordjournals.org/cgi/content/abstract/ddq021

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L’Institut de recherche de l’Hôpital d’Ottawa (IRHO) est affilié à l’Université d’Ottawa et entretient des liens étroits avec ses facultés de médecine et des sciences de la santé. L’IRHO regroupe plus de 1 500 scientifiques, chercheurs cliniciens, étudiants diplômés, stagiaires postdoctoraux et employés de soutien qui se consacrent à la recherche pour améliorer la compréhension, la prévention, le diagnostic et le traitement des maladies. www.irho.ca

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