« Cette nouvelle découverte – à savoir que les cellules cancéreuses déploient la DAC pour fractionner l’ADN, ce qui les protège contre des dommages encore plus graves après une radiothérapie – est toutefois radicale, » affirme M. Megeney.Une équipe de chercheurs d’Europe et du Canada a découvert que des cellules cancéreuses fractionnent leur propre ADN selon un processus contrôlé et réversible, ce qui leur permet de gagner du temps pour réparer les dommages importants causés à leur ADN pendant une radiothérapie. Les résultats de leur recherche, qui font l’objet d’un article dans la prestigieuse revue Science, montrent qu’une enzyme appelée DNase activée par la caspase (DAC) joue un rôle clé dans ce processus et qu’elle constitue une cible prometteuse pour mettre au point de nouveaux traitements contre le cancer.
« La façon dont la DAC protège les cellules cancéreuses contre la radiothérapie est fascinante et imprévue », explique Claus Storgaard Sørensen, Ph.D., professeur agrégé au Biotech Research and Innovation Centre du Danemark et auteur principal de l’article. « Normalement, les rayonnements tuent les cellules cancéreuses parce qu’ils causent des dommages étendus dans les chromosomes et rompent l’ADN. Les rayonnements activent toutefois la DAC, qui cause ses propres dommages uniques et limités à l’ADN. Cette activation amène les cellules cancéreuses à arrêter leur croissance. Elles utilisent ensuite cette période d’arrêt pour réparer l’ADN endommagé avant de relancer la croissance. Essentiellement, les cellules cancéreuses attaquent de façon contrôlée leur propre ADN pour contourner et réparer les dommages causés par les rayonnements. »
Lynn Megeney, Ph.D., scientifique principal à L’Hôpital d’Ottawa et professeur à l’Université d’Ottawa au Canada, a joué un rôle déterminant dans la recherche de concert avec son ancien étudiant au doctorat, Brian Larsen, (premier auteur de l’article) et l’ancien boursier postdoctoral, Ryan Bell.
« Cette découverte est extrêmement palpitante sur le plan tant biologique que clinique, affirme M. Megeney. Nous avons étudié la DAC par le passé et noté une fonction plutôt inhabituelle pour cette protéine, car elle endommage l’ADN pour favoriser la maturation de cellules souches musculaires. Cette nouvelle découverte – à savoir que les cellules cancéreuses déploient la DAC pour fractionner l’ADN, ce qui les protège contre des dommages encore plus graves après une radiothérapie – est toutefois radicale. En retirant la DAC des cellules cancéreuses, nous avons pu les rendre plus vulnérables à la radiothérapie. Cette découverte pourrait paver la voie à de nouveaux traitements et à de nouvelles classes de médicaments contre le cancer. »
M. Sørensen précise que ce phénomène se produit uniquement dans les cellules cancéreuses, ce qui le rend encore plus percutant sur le plan clinique.
« La DAC ordonne seulement aux cellules cancéreuses de retarder la division après une radiothérapie; ce processus n’a pas lieu dans des cellules saines, qui ne sont pas régulées par la DAC, explique M. Sørensen. Comme nous sommes capables d’inhiber la DAC, notre découverte peut nous aider à cibler seulement les cellules cancéreuses. La mise au point d’inhibiteurs de DAC devrait permettre de créer un traitement plus précis, ce qui réduira les effets secondaires d’une radiothérapie. »
Les chercheurs responsables de l’étude ont déjà conçu une méthode de traitement inhibant la DAC qui s’est révélée efficace lors d’analyses en laboratoire. La mise au point d’inhibiteurs de DAC pour les personnes en radiothérapie sera toutefois longue.
« J’espère que nous ferons les premiers essais chez des humains dans moins de cinq ans, mais des sociétés pharmaceutiques doivent toutefois s’intéresser au projet », ajoute M. Sørensen.
En plus des chercheurs du Danemark et du Canada, l’équipe compte aussi des chercheurs de la Suède, de la République tchèque et de la Suisse.
Référence : Cancer cells employ self-inflicted DNA breaks to evade growth limits imposed by genotoxic stress. Brian D. Larsen, Jan Benada, Philip Yuk Kwong Yung, Ryan A. V. Bell, George Pappas, Vaclav Urban, Johanna K. Ahlskog, Tia T. Kuo, Pavel JanscakLynn A. Megeney, Simon J. Elsässer, Jiri Bartek, Claus S. Sørensen. Science. 29 April, 2022. https://www.science.org/doi/10.1126/science.abi6378
Financement : Danish Cancer Society, the Novo Nordisk Foundation, Danish Independent Research Foundation, Canadian Institutes of Health Research, Czech Science Foundation grant, Swiss National Science Foundation, Swedish Research Council, Danish National Research, Grant Agency of the Czech Ministry of Health, European Union Horizon Program. All research at The Ottawa Hospital is also enabled by generous donors to The Ottawa Hospital Foundation.
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Jenn Ganton
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