Les inhibiteurs de points de contrôle immunitaires sont en train de révolutionner le traitement du cancer, mais une nouvelle recherche remet en question le dogme central concernant le fonctionnement de ces médicaments. Cette recherche, publiée dans le prestigieux Journal of Clinical Investigation, montre pour la première que les cellules tueuses naturelles dont on a souvent fait abstraction jouent un rôle important dans la réponse aux inhibiteurs de points de contrôle immunitaires.
« Les points de contrôle immunitaires “ ouvrent les yeux ” du système immunitaire pour que celui-ci puisse attaquer les cellules cancéreuses », explique Michele Ardolino, Ph.D., scientifique à L’Hôpital d’Ottawa et professeur adjoint à l’Université d’Ottawa. « Pendant bien des années, tout le monde a présumé que les inhibiteurs de points de contrôle ciblaient les cellules immunitaires T. Notre recherche montre toutefois qu’ils ciblent aussi les cellules tueuses naturelles et que celles-ci jouent un rôle clé dans le fonctionnement du traitement. »
M. Adrolino a dirigé l’étude avec David Raulet, Ph.D., professeur à l’Université de la Californie à Berkeley.
« Dans le domaine de l’immunothérapie oncologique, les chercheurs ont surtout tenté de mobiliser les cellules T antitumorales, précise M. Raulet. Nous croyons que les cellules tueuses naturelles jouent un rôle important dans le tableau. La thérapie misant sur les points de contrôle combinée à d’autres immunothérapies ciblant les cellules tueuses naturelles pourrait nous permettre de cibler bien des types de tumeurs qui ne réagissent pas actuellement aux traitements disponibles. »
Les cellules T et les cellules tueuses naturelles peuvent toutes les deux reconnaître et tuer les cellules cancéreuses, mais elles y parviennent de façons différentes. Les cellules tueuses reconnaissent les changements sur les cellules cancéreuses et constituent le premier mécanisme de défense du système immunitaire. Les cellules T reconnaissent pour leur part une seule molécule anormale sur les cellules cancéreuses et lancent une attaque plus ciblée.
Dans le cadre de leur étude, M. Ardolino, M. Raulet et leurs collègues ont examiné l’effet d’inhibiteurs de points de contrôle dans divers modèles murins de cancer. Ils ont découvert que ces inhibiteurs pouvaient faire rétrécir des tumeurs même chez des souris n’ayant pas de cellules T antitumorales, ce qui signifie qu’un autre type de cellule doit interagir avec les inhibiteurs de points de contrôle. Lorsqu’ils ont retiré les cellules tueuses naturelles aux souris, les inhibiteurs de points de contrôle ont grandement ou complètement perdu leur effet antitumoral. Ils ont aussi montré que les cellules tueuses naturelles produisent les mêmes molécules reconnues par les points de contrôle que les cellules T, ce qui signifie qu’elles peuvent interagir directement avec les inhibiteurs de points de contrôle.
« Cette recherche a aidé à lever le voile sur un mystère qui persistait en clinique, car certains cancers sont très sensibles aux inhibiteurs de points de contrôle même si les cellules T ne semblent pas activées chez les patients », affirme Jonathan Hodgins, coauteur et doctorant à L’Hôpital d’Ottawa et à l’Université d’Ottawa. « Si nous avons raison, les cellules tueuses naturelles sont probablement activées chez ces patients. »
Les chercheurs explorent maintenant de nouvelles approches pour accroître la capacité oncologique de ces cellules.
Michele Ardolino (sur la photo), David Raulet et leurs collègues ont découvert que les cellules tueuses naturelles jouent un rôle important dans la réponse aux inhibiteurs de points de contrôle immunitaires.
« Mon rêve est de pouvoir faire une biopsie qui permet de repérer les mutations propres au cancer de chaque patient et de déterminer comment son système immunitaire interagit avec le cancer, ajoute M. Ardolino. Nous pourrions ainsi lui donner les immunothérapies les plus susceptibles de fonctionner pour lui. »
M. Ardolino, natif de l’Italie, a travaillé dans le laboratoire de M. Raulet en Californie avant d’être recruté par L’Hôpital d’Ottawa et l’Université d’Ottawa en 2016.
Ottawa est une plaque tournante dans le domaine de l’immunothérapie oncologique, plus particulièrement dans le domaine émergent de la recherche sur les cellules tueuses naturelles. Par exemple, la Dre Rebecca Auer a découvert que la chirurgie supprime des cellules tueuses naturelles et peut en conséquence favoriser la propagation du cancer. Elle dirige plusieurs essais cliniques sur de nouvelles approches visant à renverser ce processus. M. Ardolino, la Dre Auer et M. John Bell, Ph.D. et d’autres chercheurs étudient aussi l’utilisation des virus pour accroître la capacité oncologique des cellules tueuses naturelles. L’équipe veut notamment créer des cellules tueuses naturelles génétiquement modifiées capables d’attaquer des cellules cancéreuses d’une façon similaire aux cellules T CAR.
« Les cellules tueuses naturelles sont les nouvelles cellules T », poursuit la Dre Auer, chirurgienne oncologue et directrice de la recherche sur le cancer à L’Hôpital d’Ottawa et professeure agrégée à l’Université d’Ottawa. « Ce domaine est en pleine effervescence et nous avons la chance d’être à l’avant-plan. »
Remerciements et renseignements supplémentaires : La recherche de M. Ardolino a été financée par de généreux dons faits à L’Hôpital d’Ottawa pour soutenir la recherche sur le cancer. Il a aussi reçu l’appui des National Institutes of Health américains, des Instituts de recherche en santé du Canada, de la Prostate Cancer Fight Foundation, de l’Institut Pasteur, du Cancer Research Institute, de Rose Hill, de la Société de leucémie et lymphome du Canada, d’Innate Pharma et d’Aduro Biotech. Il a utilisé le laboratoire StemCore et les installations de cytométrie de flux. Voici un exemple de la façon dont la recherche en milieu hospitalier favorise un Ontario en meilleure santé, plus riche et plus intelligent.
Vidéo : Les cellules tueuses naturelles (en vert) attaquent la tumeur d’une souris. Les vaisseaux sanguins sont indiqués en bleu. Courtoisie de Michele Ardolino et de Brian Weist.
Reference : Contribution of NK cells to immunotherapy mediated by PD-1/PD-L1 blockade. Joy Hsu, Jonathan J. Hodgins, Malvika Marathe, Chris J. Nicolai, Marie-Claude Bourgeois-Daigneault, Troy N. Trevino, Camillia S. Azimi, Amit K. Scheer, Haley E. Randolph, Thornton W. Thompson, Lily Zhang, Alexandre Iannello, Nikhita Mathur, Karen E. Jardine, Georgia A. Kirn, John C. Bell, Michael W. McBurney, David H. Raulet, et Michele Ardolino. The Journal of Clinical Investigation. September 10, 2018.
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